Formación del huso mitótico

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El huso mitótico de Saccharomyces cerevisiae en la levadura en ciernes es un ejemplo de su simplicidad y elegancia. Los microtúbulos se nuclean a partir de un conjunto cristalino de proteínas organizadas en la envoltura nuclear, conocido como cuerpo del polo del huso en la levadura (análogo al centrosoma en eucariotas más grandes). El huso tiene dos clases de microtúbulos nucleares: los microtúbulos del cinetocoro y los microtúbulos interpolares. Un microtúbulo del cinetocoro se une a un solo centrómero en cada cromosoma, mientras que aproximadamente cuatro microtúbulos interpolares emanan de cada polo y se interdigitan con los microtúbulos interpolares del huso opuesto para proporcionar estabilidad al huso bipolar. En la cara citoplasmática, de dos a tres microtúbulos se extienden desde el polo del huso hacia la corteza celular. Los procesos que requieren la función de los microtúbulos se limitan a los husos en la mitosis y a la orientación del huso y el posicionamiento nuclear en el citoplasma. La función de los microtúbulos se regula en gran parte a través de los productos de la familia de 6 genes de kinesina y de 1 gen de dineína citoplasmática. Una única kinesina bipolar (Cin8, clase Kin-5), junto con una depolimerasa (Kip3, clase Kin-8) o una kinesina dirigida por el extremo negativo (Kar3, clase Kin-14), pueden apoyar la función del huso y la viabilidad celular. La característica notable de las células de levadura es que pueden sobrevivir con microtúbulos y genes para sólo dos proteínas motoras, proporcionando así un sistema sin precedentes para diseccionar la función de los microtúbulos y motores dentro de la máquina del huso.

Huso mitótico en anafase

La mitosis es el proceso en el que el núcleo de una célula eucariota se divide en dos, seguido de la división de la célula madre en dos células hijas. La palabra «mitosis» significa «hilos», y se refiere a la apariencia de hilo de los cromosomas cuando la célula se prepara para dividirse. Los primeros microscopistas fueron los primeros en observar estas estructuras, y también observaron la aparición de una red especializada de microtúbulos durante la mitosis. Estos túbulos, conocidos colectivamente como el huso, se extienden desde unas estructuras llamadas centrosomas, con un centrosoma situado en cada uno de los extremos opuestos, o polos, de una célula. A medida que avanza la mitosis, los microtúbulos se unen a los cromosomas, que ya han duplicado su ADN y se han alineado en el centro de la célula. A continuación, los túbulos del huso se acortan y se desplazan hacia los polos de la célula. A medida que se mueven, arrastran con ellos una copia de cada cromosoma hacia los polos opuestos de la célula. Este proceso garantiza que cada célula hija contenga una copia exacta del ADN de la célula madre.

El ensamblaje del huso mitótico se produce en

Las proteínas EML4 y NUDC son necesarias para la formación del huso mitótico, la unión de los extremos de los microtúbulos del huso a los cinetocoros y la alineación del cromosoma mitótico en la placa metafásica. EML4 es una proteína de la familia WD40 que se une a los microtúbulos interfásicos y los estabiliza (Houtman et al. 2007, Adib et al. 2019). En la entrada mitótica, EML4 sufre una fosforilación (Pollmann et al. 2006, Adib et al. 2019) por parte de las serina/treonina quinasas NEK6 y NEK7, lo que lleva a su disociación de los microtúbulos, necesaria para el ensamblaje de un huso mitótico dinámico (Adib et al. 2019). EML4, a través de sus repeticiones WD40, interactúa con NUDC y lo recluta a los cinetocoros del huso mitótico (Chen et al. 2015). Es posible que otras quinasas mitóticas, además de NEK6 y NEK7, también fosforilen a EML4. La fosforilación de diferentes residuos de EML4 podría reducir o aumentar la afinidad de EML4 por subpoblaciones específicas de microtúbulos en la mitosis.Un reordenamiento genómico recurrente, notificado en aproximadamente el 5% de los casos de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) fusiona la porción N-terminal de EML4 con la porción C-terminal de ALK (cinasa de linfoma anaplásico), dando lugar a un ALK constitutivamente activo (Soda et al. 2007, Richards et al. 2015).

¿En qué fase se unen los cromosomas a las fibras del huso?

Curiosamente, la función cortical parece estar más conservada en las proteínas relacionadas con NuMA. Por ejemplo, LIN-5 y Mud se localizan tanto en los polos del huso como en la corteza celular, pero sólo cumplen una función esencial en la corteza celular para el posicionamiento del huso y no son esenciales para el ensamblaje del huso bipolar (Lorson et al., 2000; Bowman et al., 2006; Izumi et al., 2006; Siller et al., 2006). Además, recientemente se propuso a Num1 de levadura como un homólogo funcional de NuMA basado en sus similitudes funcionales en la corteza celular (Greenberg et al., 2018). Intrigantemente, las plantas carecen de un homólogo de NuMA, así como de dineína citoplasmática (Yamada y Goshima, 2017), lo que sugiere que las plantas han desarrollado mecanismos alternativos para controlar la formación nuclear, el ensamblaje y el posicionamiento del huso.

En los últimos 10 años, se identificaron muchos dominios funcionales de NuMA humana, proporcionando información útil para entender las funciones y regulaciones de NuMA a nivel molecular. En esta revisión, nos centramos en NuMA de vertebrados porque varias características, como la localización nuclear, parecen ser específicas de este grupo. Comenzamos con una visión general de la localización y los dominios estructurales de la proteína NuMA humana, y luego discutimos cómo NuMA vertebrada participa en el ensamblaje del huso, el posicionamiento del huso y la formación nuclear.